在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影响因子：408）上，第三军医大学西南医院的唐康来、郭林、陈玉佳，与第三军医大学的缪洪明及纽约大学的刘传聚共同发表了题为《Malate initiates a proton-sensing pathway essential for pH regulation of inflammation》的研究论文。该研究证实了TCA循环中的中间体L-苹果酸可以直接与结合免疫球蛋白（BiP）结合，抑制BiP与干扰素调节因子2结合蛋白2（IRF2BP2）的相互作用，从而保护IRF2BP2免受BiP诱导的降解。该机制在体外和体内均表现出抑制炎症反应的作用。

研究结果表明，pH值的降低会促进L-苹果酸羧基的质子化，增强L-苹果酸及其类似物对BiP的结合能力，从而依赖羧基的方式抑制BiP与IRF2BP2的相互作用。进一步的实验发现，BiP-IRF2BP2信号传导路径对pH值的变化非常敏感，这一信号通路不仅可以介导抗酸化炎症反应，还可以影响细胞内pH碱化剂引发的促炎作用。此外，实验还揭示了在小鼠结肠中的局部碱化可以诱导结肠炎，且这一过程依赖于骨髓中的BiP，并伴随IRF2BP2蛋白水平下降。

为了构建Hspa5+/-和Mdh2-/-细胞系，作者使用了由汉恒生物提供的HBLV-U6-gRNA-EF1-CAS9-PURO慢病毒载体，在Raw2647细胞中敲除了Hspa5和Mdh2基因。研究发现，L-苹果酸能够有效缓解体内外的炎症反应。通过对脂多糖（LPS）刺激的骨髓衍生巨噬细胞（BMDM）模型的筛选，研究者们识别出了38种可溶解的能量代谢中间体，并通过qPCR检测炎症因子如Il1b、Tnf和Il6的表达水平，结果显示L-苹果酸具有最显著的抗炎作用。

作者通过ELISA实验验证了L-苹果酸对IL-6和TNF-α的抑制作用，同时使用Western blot技术确认了L-苹果酸能够抑制IL-1β前体的表达。此外，在体内实验中，L-苹果酸的给药（200或400 mg/kg）显著提高了LPS急性炎症模型小鼠的存活率，并在胶原抗体诱导的关节炎模型中减轻了关节肿胀和临床评分。

在研究中，L-苹果酸与BiP的直接结合被认为是抗炎作用的关键。尽管已有研究表明，糖酵解在LPS诱导Il1b表达中是必要的，但L-苹果酸并不影响巨噬细胞的糖酵解过程，这表明其抗炎机制与代谢无关。进一步分析显示，L-苹果酸处理后，结合免疫球蛋白（BiP）和IRF2BP2之间的相互作用受到显著抑制。

在对BiP-IRF2BP2通路的具体机制进行探索时，研究发现，BiP与IRF2BP2的直接结合受到L-苹果酸的调节。这表明L-苹果酸通过调控BiP-IRF2BP2信号通路，影响炎症反应，而这一过程不依赖于溶酶体内pH值的变化。通过对多种相关底物的检测，研究进一步证实了在LPS诱导的BMDM中，酸化剂与pH改变显著影响了IL-1β的生成及其调控机制。

综上所述，这项研究揭示了L-苹果酸作为细胞质pH感应分子，通过BiP-IRF2BP2信号通路调控炎症的新机制。这一发现对理解代谢与免疫系统之间的相互作用提供了新的视角，也为针对炎症相关疾病的潜在治疗策略提供了重要的理论基础。希望这一研究为未来的医学研究带来启示，促进更多新疗法的开发，特别是在俄罗斯专享会284的领域。