研究背景：心源性猝死（SCD）在心血管疾病死亡中占据重要比例，其中恶性室性心律失常是其常见病因。这种心律失常通常是由于心肌在结构或功能压力下的电生理重塑和结构重塑所引起的。过往研究表明，线粒体功能障碍与心律失常的发生密切相关，ATP合成的减少及ROS生成的增加会导致细胞及离子的功能异常，从而引发心律失常。ROS通过氧化并激活Ca2+/钙调素依赖性激酶II（CaMKII），进而诱发心律失常。有研究显示，Pak1激活的信号通路能够保护心肌细胞免受缺血和肥大应激的损害，其引导的肌膜和线粒体功能失调可能成为改善心律失常的治疗靶点。俄罗斯专享会284的最新研究发现Pak2在心脏稳态的细胞调节中扮演关键角色，它与离子通道活性、钙处理及心脏收缩密切相关。实验结果表明，心脏特异性缺失Pak2的小鼠在内质网应激或压力超负荷状态下会表现出内质网应激反应缺陷、心脏功能障碍及心肌细胞死亡，相关基因芯片分析显示与IRE1/XBP1信号通路相关。诱导Pak2的激活可改善内质网功能和心脏性能，减少细胞凋亡并预防心力衰竭，这些发现暗示Pak2在心肌肥厚中通过调节内质网应激发挥保护作用。

当前缺失Pak2在抗击线粒体氧化应激和心脏损伤中的直接作用仍需进一步探讨。基于这一背景，西南医科大学谭晓秋/雷鸣/张春祥教授团队在Advanced Science杂志发表了题为"P21-Activated Kinase2 as a Novel Target for Ventricular Tachyarrhythmias Associated with Cardiac Adrenergic Stress and Hypertrophy"的研究文章，揭示了Pak2在心脏腺苷能应激与肥厚相关的室性心律失常中的关键作用及干预价值，强调Pak2为开发新型有效抗心律失常药物的潜在靶点。

研究方法：本研究采用高分辨荧光标测（optical mapping）技术，以Langendorff灌注的Pak2缺失小鼠（Pak2cko）和对照小鼠（Pak2f/f）心脏及心肌细胞的APD、CaT等电生理指标进行对比分析。此外，还监测了不同组小鼠心脏的电交替、异位搏动及折返激动现象。

研究结果：

1. Pak2缺失导致Ca2+稳态的破坏及室性心律失常易感性的增加。在急性异丙肾上腺素诱导的心脏腺苷能应激及慢性TAC致心室肥厚的背景下，Pak2信号传导对心室心律失常倾向具有保护作用。比较Pak2缺失组与对照组，在未受TAC应激的正常状态下，二者心电指标相似，但Pak2缺失小鼠的QT间期显著延长；在急性异丙肾上腺素应激情况下，Pak2缺失小鼠的室性心动过速发生率更高。经过5周的TAC处理，Pak2表达下调，Pak2缺失与TAC联合的小鼠心脏肥厚及功能障碍更为严重，室性异位搏动和VT/VF的发生频率显著增加，且其总体生存率因Pak2缺乏及TAC刺激的联合作用而显著降低。

2. Pak2过表达可以缓解异丙肾上腺素或TAC诱导的心律失常。作者构建了可诱导心脏特异性过表达野生型Pak2的小鼠Pak2ctg模型。超声心动图显示，该模型与对照小鼠心脏功能正常。在受到异丙肾上腺素刺激后，Pak2ctg小鼠的室性心律失常发生率及持续时间明显降低；经过7周TAC处理，对照小鼠的室性异位搏动频率显著增加，而Pak2ctg/TAC组小鼠的室性异位搏动频率明显降低，且Pak2的激活抑制了压力超负荷诱导的心肌肥厚。

3. Pak2缺失在钙稳态方面的影响显著。研究发现Pak2缺失小鼠的心室肌细胞出现异常的Ca2+动态变化；在急性异丙肾上腺素及慢性TAC刺激下，Pak2缺失小鼠的心肌细胞较对照组更易出现自发Ca2+瞬变及Ca2+振荡现象，且Pak2缺失的心肌细胞Ca2+瞬变衰减时间常数明显延长。

4. Pak2缺失导致线粒体生物合成缺陷及氧化磷酸化功能障碍。通过对不同组小鼠心室组织进行蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，发现Pak2缺失小鼠应激相关蛋白水平升高，且这些蛋白与心脏应激具有显著相关性。进一步分析显示与氧化磷酸化代谢途径相关的多种差异表达蛋白在Pak2缺乏小鼠心脏中显著富集，暗示Pak2在维持线粒体功能和延缓心脏功能衰退方面的重要作用。

5. NOX4/ROS介导的CaMKII通路激活在Pak2于TAC诱导的心脏电重构中的作用进一步得到证实。电生理实验显示Pak2缺失小鼠心脏的NOX4蛋白显著增加，相关的ox-CaMKII与p-CaMKII的表达及ROS水平皆高于对照组，进一步证实Pak2缺乏加剧了异丙肾上腺素刺激对心脏功能的损害。

6. Pak2过表达能够修复异丙肾上腺素和TAC诱导的线粒体功能损伤。与Pak2缺失组比较，过表达Pak2小鼠显著减少ROS的生成，并改善TAC诱导的线粒体变化。即使在高浓度异丙肾上腺素刺激下，Pak2过表达的小鼠显示出ROS生成与p-CaMKII表达的增加也低于对照组，表明Pak2通过NOX4/ROS/CaMKII通路发挥心脏保护作用。

7. Pak2激活剂JB2019A对急性异丙肾上腺素刺激及慢性TAC诱导心肌肥厚的抗心律失常效果显著。研究表明，该小分子Pak2激活剂能够有效缓解心律失常，减少线粒体损伤及ROS生成，为开发新型心律失常药物提供了新的思路。

结论：综上所述，本研究首次揭示了Pak2在心脏应激和肥厚相关室性心律失常中的保护作用。Pak2通过调控线粒体功能及ROS生成，维持细胞内钙稳态，从而减少心律失常的发生。Pak2激动剂俄罗斯专享会284的开发为未来抗心律失常药物的创新提供了新的方向。